A gyógyszerkutatás kémiája

Tartalom

Előszó 13
A kötet szerzői 17
Köszönetnyilvánítás 21
Bevezetés 23
1. A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban (Arányi Péter) 27
1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
(Arányi Péter) 27
1.2. Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában
(Timári Géza) 33
1.3. Innováció a gyógyszeriparban (Bodrogi József, Kaló Zoltán) 41
1.3.1. Az innováció fogalma 41
1.3.2. A gyógyszeripari innováció jelentősége 43
1.3.3. A gyógyszeripari innováció dilemmája 46
1.3.4. A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének
kiterjesztése 47
1.3.5. Új kihívások 47
1.3.6. Új szervezeti modell 49
1.3.7. Új üzleti modell 50
1.3.8. Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata 52
1.4. A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere
és szakaszai 53
1.4.1. Molekuláris patomechanizmus (Arányi Péter) 53
1.4.2. Molekuláris célpontok és kutatási segédanyagok
(Arányi Péter) 55
1.4.3. Diverzitás és szelektivitás (Ferenczy György) 57
1.4.4. Modellek a gyógyszerkutatásban: in vivo, in vitro, in silico
(Ferenczy György) 60
1.4.5. Találat - vezérmolekula - gyógyszerjelölt (Arányi Péter) 62
1.5. A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete
és működése (Arányi Péter) 65
1.5.1. Kollaborációs kutatás 66
1.6. Preklinikai projektmenedzsment (Arányi Péter) 68
1.6.1. Kutatási projektek 68
2. A molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban 75
2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei (Antoni Ferenc) 75
2.1.1. A gyógyszerek és célpontjaik kölcsönhatásainak általános elvei 78
2.1.2. Nukleinsavak mint gyógyszercélpontok 81
2.1.3. A fehérjék 89
2.1.4. Szénhidrátok és lipidek 93
2.2. Mechanizmusalapú megközelítések (Tihanyi Károly) 94
2.2.1. Receptorok 95
2.2.2. Ioncsatornák 105
2.2.3. Enzimek 107
2.2.4. Transzporterek 111
2.2.5. Többcélpontú hatóanyagok 112
2.3. Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika
(Dormán György) 116
2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funcionális genetika/
genomika analógiája 116
2.3.2. A kémiai genomika elemei 119
2.3.2.1. Kismolekula-kölcsönhatások sejtszinten 119
2.3.2.2. Kismolekulák 123
2.3.2.3. Kismolekula-kölcsönhatások a sejtet alkotó fehérjék
sokaságával 127
2.3.3. A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái 129
2.3.3.1. Előremutató kémiai genetika 129
2.3.3.2. Fordított kémiai genetika, genomika 136
2.3.4. A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata 139
2.3.4.1. Kémiai proteomika 139
2.3.4.2. Kemogenomikai kiterjesztés 149
2.3.5. Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé 152
2.4. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
(Arányi Péter, Antoni Ferenc, Gacsályi István) 153
2.4.1. A preklinikai (részleges) hitelesítés lehetséges módszerei 154
2.4.2. A transzlációs kutatások problémaköre - biomarkerek 157
2.4.3. Terápiás célpontok validálása biomarkerekkel
(Gáli-Debreceni Anna, Takács László, Kurucz István) 159
2.5. Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe
a célpontválasztásban (Pitter János) 165
2.6. Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok
(Kővári Zoltán) 176
2.7. Esettanulmányok (Antoni Ferenc) 191
2.8. Irodalomjegyzék 195
3. Vezérmolekula-keresés 200
3.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
(Keserű György Miklós) 200
3.1.1. A vezérmolekula-keresés jelentősége 200
3.1.2. A kémiai kiindulópont-keresés módszerei 201
3.1.3. A kémiai kiindulópontok jellemzői 204
3.1.4. A ligandumhatékonyság szerepe 208
3.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű
szűréssel (Visegrády András) 212
3.2.1. AHTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében 212
3.2.2. A HTS megvalósításának lépései 217
3.2.2.1. Tesztfejlesztés 221
3.2.2.2. Tesztek adaptálása automatizált környezetben 224
3.2.2.3. HTS-kampányok megvalósítása 228
3.2.2.4. A HTS-adatkészlet értékelése 231
3.2.3. HTS-találatok jellemzése és prioritizálása 232
3.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
(Makara Gergely) 234
3.3.1. A fragmensalapú megközelítés jellegzetességei 235
3.3.2. Fragmenskönyvtárak létrehozása 237
3.3.2.1. A tervezés szempontjai 238
3.3.2.2. Optimális könyvtárméret 243
3.3.2.3. Fragmensek szintézise és válogatása 246
3.3.3. Fragmenskönyvtárak szűrése 248
3.3.3.1. Szerkezetalapú szűrővizsgálatok 250
3.3.3.2. Biokémiai szűrővizsgálatok (HCS) 252
3.3.3.3. További jelölésmentes szűrővizsgálatok
(SPR, MS, kalorimetria) 254
3.3.4. Fragmensek optimálása 255
3.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
(Domány György) 259
3.4.1. Azonos hatás, különféle alapvázak 259
3.4.2. Különféle hatások, azonos alapváz 269
3.5. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében (Bata Imre) 271
3.5.1. Célzott vegyülettárak tervezési szempontjai 271
3.5.2. Célzott vegyülettárak szintézise 272
3.5.2.1. Szintézis szilárd hordozón (gyantán) 273
3.5.2.2. Oldatfázisú szintézisek 277
3.5.2.3. Kombinatorikus stratégiák 279
3.5.2.4. Párhuzamos szintézisalapú stratégiák 286
3.5.3. Célzott vegyülettárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben 290
3.6. Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szűréssel (Kiss Róbert) 295
3.6.1. A szűrendő adatbázis előkészítése 297
3.6.2. A szűrési protokoll kidolgozása 305
1.6.2. Preklinikai fejlesztési projektek 70
3.6.2.1. Ligandumalapú megközelítések 306
3.6.2.1.1. A liganduminformáció forrásai 308
3.6.2.1.2. Deszkriptorok 309
3.6.2.1.3. Molekulák 2D, illetve 3D illesztése 313
3.6.2.1.4. Modellépítés 315
3.6.2.2. Szerkezetalapú megközelítések 319
3.6.2.2.1. A szerkezeti információ forrásai 320
3.6.2.2.2. Dokkolás 322
3.6.2.2.3. Affinitásbecslés 325
3.6.3. Validálás 328
3.6.4. A szűrés 330
3.6.5. Utólagos feldolgozás 331
3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai 332
3.7.1. Az affinitás vizsgálata (Keserű György Miklós) 332
3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés (Balogh György Tibor) 336
3.7.2.1. Fizikai-kémiai tulajdonságok kísérleti meghatározása 336
3.7.2.2. Fizikai-kémiai tulajdonságok előrejelzése (Molnár László) 345
3.7.3. Permeabilitás - PAMPA és CaCo2 modellek
(Balogh György Tibor) 352
3.7.4. Metabolikus stabilitás (Balogh György Tibor) 357
3.7.5. Kémiai stabilitás (Balogh György Tibor) 360
3.7.6. A korai optimálás stratégiája (Keserű György Miklós) 362
3.8. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós) 365
3.8.1. Általános szempontok vezérmolekulák kiválasztásához 366
3.8.1.1. Hatékonyság 366
3.8.1.2. ADME és farmakokinetikai tulajdonságok 366
3.8.1.3. Biztonsági tulajdonságok 367
3.8.1.4. Gyógyszerkémiai szempontok 369
3.8.2. A vezérmolekula-választás kritériumai 370
3.8.3. Vezérmolekula-választás a gyakorlatban 374
3.9. Esettanulmányok (Keserű György Miklós) 381
3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok:
a varenicline (Chantix) felfedezése 381
3.9.1.1. A kémiai kiindulópont azonosítása 382
3.9.1.2. A vezérmolekula azonosítása 383
3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben:
az ABT-263 felfedezése 386
3.9.2.1. A kémiai kiindulópont azonosítása 387
3.9.2.2. A vezérmolekula azonosítása 388
3.9.3. Nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekulakeresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése 394
3.9.3.1. A kémiai kiindulópont azonosítása 394
3.9.3.2. A vezérmolekula azonosítása 397
3.9.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján
(scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták
felfedezése 400
3.9.4.1. A kémiai kiindulópont azonosítása 400
3.9.4.2. A vezérmolekula azonosítása 401
3.10. Irodalomjegyzék 406
4. A vezérmolekula optimálása (Bátori Sándor) 412
4.1. Bevezetés (Bátori Sándor) 412
4.2. A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények:
" gyógyszerszerűség" (Druglikeness) (Bátori Sándor) 415
4.3. Multidimenzionális optimálás (Bátori Sándor, Szeleczky Gábor,
Domány György, Tihanyi Károly) 419
4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer (Bátori Sándor) 419
4.3.2. ADME-tulajdonságok (Szeleczky Gábor) 424
4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezők 425
4.3.2.1.1. Membránok és permeabilitás 425
4.3.2.1.2. Transzporterek 428
4.3.2.1.3. Metabolizáló enzimek 433
4.3.2.1.4. Nem specifikus kötőhelyek 442
4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok 447
4.3.2.2.1. Felszívódás 447
4.3.2.2.2. Megoszlás 452
4.3.2.2.3. Elimináció 457
4.3.2.3. Farmakokinetika 462
4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság (Domány György) 473
4.3.3.1. In vitro módszerek: off-target analízis 474
4.3.3.1.1. Ioncsatornák (hERGstb.) 474
4.3.3.1.2. G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) 475
4.3.3.2. Citokróm P450 gátlás és indukció (Tihanyi Károly) 476
4.3.3.3. In vivo toxicitás (Domány György) 486
4.3.3.4. Mutagenitásvizsgáló módszerek 487
4.4. A kémiai szerkezet optimálása (Bátori Sándor) 489
4.4.1. A célhatás optimálása (Bátori Sándor) 489
4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont 489
4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés 493
4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban
gyakran előforduló, előnyös szerkezetek 496
4.4.1.4. Bioizosztéria 502
4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása:
szerkezeti szempontok (Bátori Sándor) 522
4.4.2.1. Oldhatóság 522
4.4.2.2. Permeabilitás 531
4.4.2.3. Metabolikus stabilitás 535
4.4.2.4. Prodrugok 539
4.4.2.5. Soft drugok 562
4.4.3. In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban
(Ferenczy György) 564
4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai 565
4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek 571
4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek 580
4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze 589
4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok
(Molnár László, Keserű György Miklós) 594
4.4.3.5.1. Abszorpció 594
4.4.3.5.2. Disztribúció 598
4.4.3.5.3. Transzporterek 601
4.4.3.5.4. Metabolizmus és elimináció 604
4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése
(Ferenczy György) 607
4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai
(Domány György) 609
4.4.4.1. A kémiai szerkezet és a hERG-aktivitás kapcsolata 610
4.4.4.2. Reaktív hatóanyagok által indukált toxicitás 618
4.4.4.2.1. Várhatóan nem megfelelő ADMET-tulajdonságokat okozó
szerkezetek 618
4.4.4.2.2. Metabolikus aktiválással képződött toxikus anyagok 620
4.5. In vivo farmakológiai módszerek (Mikus Endre) 622
4.6. Esettanulmányok 630
4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor
antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
(Domány György) 630
4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor
a magas vérnyomás kezelésére (Domány György) 633
4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló
a 2-es típusú diabétesz kezelésére (Domány György) 636
4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta
vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére
(Bátori Sándor) 639
4.7. Irodalomjegyzék 643
5. Kémiai fejlesztés 655
5.1. Bevezetés (Hermecz István) 655
5.1.1. A kémiai fejlesztés időtávja 656
5.1.2. Hatósági elvárások 660
5.2. Laboratóriumi eljárás kidolgozása
(Hermecz István, Zékány András) 663
5.2.1. Retroszintetikus analízis 664
5.2.2. Zöldkémia a gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben 665
5.2.3. Szintézisút kiválasztása 667
5.2.4. Szintézisút kidolgozása 670
5.2.5. Oldószer- és reagenskiválasztás 676
5.2.6. Szabadalmi tisztaság biztosítása 681
5.3. Eljárásoptimálás (Hermecz István, Zékány András,
Kemény Sándor) 683
5.3.1. Kísérlettervezés 686
5.3.2. Az optimálás eszköztára 696
5.4. A kémiai biztonság vizsgálata (Regényi Zsolt) 700
5.4.1. Eljárásbiztonság 701
5.4.1.1. Reakciómegfutás 701
5.4.1.2. Védelem vagy megelőzés 702
5.4.1.3. Reakciózónák feltérképezése 703
5.4.1.4. Eljárás-biztonságtechnikai laboratóriumok 704
5.4.1.5. Minél előbb, annál jobb 705
5.4.2. Hőmérséklet-biztonság (Thermal safety) 706
5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés 706
5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hőmérsékletre 708
5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hőfokemelkedés 709
5.4.2.4. Kiindulási hőmérséklet 710
5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók 711
5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa 712
5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása 712
5.4.2.8. Adagolás 716
5.4.2.9. Keverés 716
5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye 717
5.4.2.11. Hőmérsékletkontroll 719
5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai
vizsgálatok? 724
5.4.3.1. Irodalom, MSDS-fájlok, ismert veszélyes anyagok
és reakciótípusok, analógiák 725
5.4.3.2. Fejlesztési munka során szerzett labortapasztalatok 725
5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának
oka és helye 725
5.4.4.1. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka 726
5.4.4.2. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának helye 727
5.4.5. Vizsgálati módszerek 729
5.4.5.1. Kalorimetrikus vizsgálatok 729
5.4.5.2. Szimulációs vizsgálatok 739
5.4.5.3. Porbiztonság (Powder safety) 740
5.4.6. Kémiai és technikai módosítások 741
5.5. A hatóanyag kiválasztása (Várkonyiné Schlovicskó Erika) 742
5.5.1. Só-és ko-kristályszűrés és kiválasztás 746
5.5.2. Polimorfiaszűrésés-kiválasztás 756
5.5.3. A kristályosítási körülmények kidolgozása 767
5.5.4. A szemcseméret megválasztása 775
5.6. Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései (Valkó István) 779
5.6.1. Hatósági elvárások - technikai kihívások 780
5.6.2. Standard anyagok 784
5.6.3. Validálás-kvalifikálás 786
5.6.3.1. Analitikai műszerek kvalifikálása 786
5.6.3.2. Analitikai módszerek validálása 788
5.6.4. Termékalapú analitikai követelményrendszer 792
5.6.4.1. A hatóanyag szennyezésprofilja 794
5.6.4.2. A hatóanyag egyéb jellemzői 805
5.6.5. Folyamatalapú megközelítés (PAT) 807
5.6.6. Stabilitásvizsgálatok 809
5.6.6.1. Stresszstabilitási vizsgálatok 809
5.6.6.2. Eltarthatósági vizsgálatok (Gyorsított és hosszú távú
stabilitási vizsgálatok) 812
5.6.7. Tisztítás-ellenőrzés 815
5.7. Az eljárás méretnövelése (Hermecz István,
Várkonyiné Schlovicskó Erika, Finta Zoltán) 816
5.7.1. Az eljárás méretnövelésének elemzése 817
5.7.2. A kémiai eljárás méretnövelése 820
5.7.3. A hatóanyag kristályosításának méretnövelése 821
5.7.4. A kidolgozott eljárás átadása ipari fejlesztőknek,
az eljárás validálása 825
5.8. Irodalomjegyzék 826
Tárgymutató 833-853

Témakörök